Al giorno d’oggi, milioni di vite sono state salvate grazie alla rapida diffusione di vaccini efficaci contro COVID-19. Eppure, sono passati 37 anni da quando l’HIV è stato scoperto come causa dell’AIDS e non esiste un vaccino.
Le difficoltà le spiega Ronald C. Desrosiers, patologo e ricercatore dell’University of Miami, alla Miller School of Medicine. Il suo laboratorio è impegnato nella scoperta del virus della scimmia chiamato SIV, o virus dell’immunodeficienza scimmiesca. Il SIV è il parente stretto del virus che causa l’AIDS negli esseri umani: l’HIV, o virus dell’immunodeficienza umana. La sua ricerca ha contribuito in modo importante alla comprensione dei meccanismi mediante i quali l’HIV causa la malattia e agli sforzi di sviluppo di vaccini.
I vaccini sono stati senza dubbio l’arma più potente della società contro le malattie virali di importanza medica. Quando la nuova malattia, l’AIDS, fece irruzione sulla scena all’inizio degli anni ’80 e il virus che la causava fu scoperto nel 1983-84, era naturale pensare che la comunità di ricerca sarebbe stata in grado di sviluppare un vaccino per essa.
In una ormai famosa conferenza stampa nel 1984 che annunciava l’HIV come causa dell’AIDS, l’allora Segretario alla Salute e ai Servizi Umani degli Stati Uniti, Margaret Heckler, predisse che un vaccino sarebbe stato disponibile in due anni. Bene, ora sono passati 37 anni e non esiste un vaccino. La rapidità dello sviluppo e della distribuzione del vaccino COVID-19 mette in netto contrasto la mancanza di un vaccino contro l’HIV. Il problema non è il fallimento del governo né nella mancanza di spesa. La difficoltà sta nel virus dell’HIV stesso. In particolare, ciò include la notevole diversità dei ceppi di HIV e le strategie di evasione immunitaria del virus.
Finora, racconta Desrosiers, ci sono state cinque prove di efficacia del vaccino di Fase 3 su larga scala contro l’HIV, ciascuna con un costo di oltre 100 milioni di dollari. I primi tre di questi fallirono in modo abbastanza convincente; nessuna protezione contro l’acquisizione dell’infezione da HIV, nessun abbassamento della carica virale in coloro che sono stati infettati. Infatti, nel terzo di questi studi, lo studio STEP, c’era una maggiore frequenza di infezione statisticamente significativa negli individui che erano stati vaccinati.
Il quarto studio, il controverso studio Thai RV144, ha inizialmente riportato un grado marginale di protezione contro l’acquisizione dell’infezione da HIV tra gli individui vaccinati. Tuttavia, una successiva analisi statistica ha riportato che c’era meno del 78% di possibilità che la protezione contro l’acquisizione fosse reale.
Un quinto studio sul vaccino, lo studio HVTN 702, è stato ordinato per confermare ed estendere i risultati dello studio RV144. Lo studio HVTN702 è stato interrotto anticipatamente a causa della futilità. Nessuna protezione contro l’acquisizione. Nessun abbassamento della carica virale. Ahia.
Qual è il problema? Le proprietà biologiche sviluppate dall’HIV rendono lo sviluppo di un vaccino efficace molto, molto difficile. Quali sono queste proprietà? Prima di tutto, afferma Desrosiers, è la continua inesorabile replicazione del virus. Una volta che l’HIV mette piede nella porta, inizia la replicazione. Molti vaccini non proteggono assolutamente dall’acquisizione di un’infezione, ma sono in grado di limitare fortemente la replicazione del virus e qualsiasi malattia che potrebbe derivarne. Affinché un vaccino sia efficace contro l’HIV, probabilmente dovrà fornire una barriera sterilizzante assoluta e non solo limitare la replicazione virale.
L’HIV ha sviluppato la capacità di generare e tollerare molte mutazioni nelle sue informazioni genetiche. La conseguenza di ciò è un’enorme quantità di variazione tra i ceppi del virus non solo da un individuo all’altro, ma anche all’interno di un singolo individuo. La variabilità dell’HIV all’interno di un singolo individuo infetto supera l’intera variabilità della sequenza mondiale nel virus dell’influenza durante un’intera stagione.
E poi, dice Desrosiers, l’HIV ha anche sviluppato un’incredibile capacità di proteggersi dal riconoscimento da parte degli anticorpi. I virus avvolti come i coronavirus e i virus dell’herpes codificano una struttura sulla loro superficie che ogni virus utilizza per entrare in una cellula. Questa struttura è chiamata ’glicoproteina’, nel senso che è composta sia da zuccheri che da proteine. Ma la glicoproteina dell’involucro dell’HIV è enorme. È la proteina più zuccherata di tutti i virus in tutte le 22 famiglie. Più della metà del peso è lo zucchero. E il virus ha trovato un modo, il che significa che il virus si è evoluto per selezione naturale, per utilizzare questi zuccheri come scudi per proteggersi dal riconoscimento da parte degli anticorpi che l’ospite infetto sta cercando di produrre. La cellula ospite aggiunge questi zuccheri e poi li scambia come sé.
Queste proprietà, sottolinea Desrosiers, hanno importanti conseguenze rilevanti per gli sforzi di sviluppo del vaccino. Gli anticorpi prodotti da una persona con infezione da HIV hanno in genere solo un’attività neutralizzante molto debole contro il virus. Inoltre, questi anticorpi sono molto specifici per il ceppo; neutralizzeranno il ceppo con cui l’individuo è infettato ma non le migliaia e migliaia di altri ceppi che circolano nella popolazione. I ricercatori sanno come indurre anticorpi che neutralizzeranno un ceppo, ma non anticorpi in grado di proteggere dalle migliaia e migliaia di ceppi circolanti nella popolazione. Questo è un grosso problema per gli sforzi di sviluppo di vaccini.
L’HIV è in continua evoluzione all’interno di un singolo individuo infetto per rimanere un passo avanti rispetto alle risposte immunitarie. L’ospite suscita una particolare risposta immunitaria che attacca il virus. Ciò esercita una pressione selettiva sul virus e attraverso la selezione naturale appare una variante del virus mutata che non è più riconosciuta dal sistema immunitario dell’individuo. Il risultato è una replicazione virale continua inesorabile.
Secondo Desrosiers, la ricerca sta facendo progressi. Un approccio che i ricercatori stanno provando su modelli animali in un paio di laboratori è quello di utilizzare i virus dell’herpes come vettori per fornire le proteine del virus dell’AIDS. La famiglia dei virus dell’herpes appartiene alla categoria ‘persistente’. Una volta infettato da un virus dell’herpes, sei infetto per tutta la vita. E le risposte immunitarie persistono non solo come memoria, ma in modo continuamente attivo. Il successo di questo approccio, tuttavia, dipenderà ancora dal capire come suscitare l’ampiezza delle risposte immunitarie che consentiranno una copertura contro la vasta complessità delle sequenze di HIV che circolano nella popolazione.
Un altro approccio è quello di perseguire l’immunità protettiva da una diversa angolazione. Sebbene la stragrande maggioranza degli individui con infezione da HIV produca anticorpi con attività neutralizzante debole e specifica del ceppo, alcuni rari individui producono anticorpi con potente attività neutralizzante contro un’ampia gamma di isolati dell’HIV.
Inoltre, gli scienziati hanno recentemente scoperto un modo per ottenere livelli protettivi di questi anticorpi per la vita da una singola somministrazione. Per la vita! Questa possibilità dipende da un vettore virale, un vettore chiamato virus adeno-associato. Quando il vettore viene somministrato al muscolo, le cellule muscolari diventano fabbriche che producono continuamente i potenti anticorpi ampiamente neutralizzanti. I ricercatori hanno recentemente documentato la produzione continua per sei anni e mezzo in una scimmia.
