sabato, Ottobre 23

La meravigliosa storia dell’RNA messaggero e del suo potere vaccinale L’analisi di Jacques Augé, chimico della CY Cergy Paris Université

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L’RNA messaggero (mRNA) è stato nei titoli di tutti i media dallo sviluppo di vaccini Covid altamente efficaci in tempi record.

Ma per capire meglio cosa sta succedendo oggi, dobbiamo tornare indietro e risalire alla genesi di questa affascinante scoperta che è stata a lungo trascurata.

Negli anni 1980-90 i ricercatori ebbero così l’intuizione che la somministrazione locale di un mRNA poteva essere di grande utilità in oncologia e immunologia inducendo occasionalmente la produzione di una proteina attiva o immunogenica, e quindi una risposta immunitaria, principio base della vaccinazione.

È possibile inserire questo tipo di molecola nelle nostre cellule, proprio come le sequenze di DNA (acido desossiribonucleico), ma a differenza di queste ultime, l’mRNA non può entrare nel nucleo dove risiede il materiale genetico. Inoltre, l’mRNA viene rapidamente distrutto nella cellula, il che è anche una garanzia per un vaccino.

Erano stati fatti molti tentativi, ma la risposta infiammatoria era troppo forte.

Molti laboratori, tra cui alcuni tra i più prestigiosi, non hanno quindi più prestato molta attenzione all’utilizzo dell’mRNA, molecola molto fragile, preferendo sviluppare tecniche basate sull’utilizzo di sequenze di DNA.

Katalin Kariko, la pioniera dell’mRNA

Ricercatori isolati, senza molti mezzi, si sono comunque messi all’opera. È il caso di Katalin Kariko che ha iniziato le sue ricerche sull’mRNA in Ungheria fino al 1985, per poi emigrare negli Stati Uniti all’età di 30 anni. Ha continuato le sue ricerche all’Università della Pennsylvania, ma il suo lavoro ha attirato poche persone e ha avuto grandi difficoltà a trovare finanziamenti. D’altra parte aveva piena fiducia in se stessa, nei suoi progetti.

Per dirla semplicemente, questi si adattano a un’idea. Poiché l’mRNA è troppo immunogenico, perché non modificarlo chimicamente per ridurre il suo impatto infiammatorio preservando una buona traduzione proteica. Katalin Kariko ha selezionato una serie di modificazioni chimiche, favorendo quelle che influiscono sulle basi nucleotidiche (i mattoni essenziali dell’RNA) e rispettando il loro accoppiamento mediante legami idrogeno.

Questi legami intermolecolari sono infatti essenziali per la traduzione dell’mRNA in proteine, così come per la trascrizione del DNA in RNA. Uno dei colleghi di Katalin Kariko, l’americano Drew Weissman, allievo di Antony Fauci (l’attuale consigliere Covid della Casa Bianca), lo ha fortemente incoraggiato e aiutato in questa direzione. Dopo molti anni di perseveranza, hanno scoperto che sostituire l’uridina fosfato, uno dei nucleotidi dell’mRNA, con una pseudouridina, (un atomo di azoto viene sostituito da un atomo di carbonio e viceversa) dava risultati straordinari in termini di stabilità e capacità traduttiva dell’mRNA in proteine.

Un brevetto è stato depositato nel 2005 dall’Università della Pennsylvania in questo senso. Il vantaggio della pseudouridina è che è meno fragile del nucleoside “naturale”. Questo è anche il caso della pseudotimidina. In tutti questi casi vengono preservati i legami idrogeno con l’adenosina, consentendo di comprendere a livello molecolare l’aumento del potere vaccinale dell’mRNA.

Negli anni che seguirono questa fondamentale scoperta, molti ricercatori seguirono il lavoro di Kariko e Weissman, che aprirono vere prospettive mediche. Il brevetto dell’Università della Pennsylvania è stato acquistato da un biotech americano, ora Cellscript, privando Kariko e Weissman di tutti i diritti.

La licenza di brevetto è stata poi acquistata nel 2010 dalla start-up Moderna, il cui amministratore delegato è ora il francese Stéphane Bancel. Per la cronaca MODERNA sta per Modified RNA, che mostra sia lo scopo dell’avviamento sia il ruolo essenziale della modificazione chimica della molecola di RNA (RNA in inglese). Katalin Kariko, da parte sua, ha lavorato con i medici Ugur Sahin e Ozlem Tureci, di origine turca, creatori della start-up BioNTech in Germania. Vicepresidente di questa start-up, partecipa in particolare ai lavori sull’efficacia dei vaccini a base di mRNA sugli animali nei confronti dei virus Zika, influenza e AIDS.

Quando il virus Covid-19 è diventato noto, Moderna e BioNtech erano completamente preparate, fiduciose, per avviare i loro studi, già a gennaio 2020.

BioNTech ha quindi unito le forze con Pfizer per aumentare la propria capacità di produzione industriale.

Come sono fatti i vaccini mRNA

È noto che la proteina Spike (proteina S) composta da 1273 aminoacidi e ancorata nell’involucro esterno di SARS-CoV-2 contiene motivi coinvolti nell’interazione con il recettore per l’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE2) presente sulla superficie del cellule bersaglio, consentendo la fusione del virus con la cellula ospite, quindi la sua replicazione, causando il Covid-19. La proteina S è quindi la scelta preferita per combattere SARS-CoV-2.

Essendo stata stabilita precocemente (fine 2019) la sequenza nucleotidica del genoma SARS-CoV-2 (virus a RNA) e tenendo conto delle precedenti conoscenze acquisite sui coronavirus, è stato facile identificare la parte del gene che codifica per la proteina S quindi isolare una replica di DNA, per servire da stampo per la produzione su larga scala di mRNA.

Pertanto, da questo DNA, è stato possibile produrre RNA mediante trascrizione in vitro sostituendo l’uridina trifosfato nel mezzo di reazione con pseudouridina trifosfato, la sequenza nucleotidica essendo eseguita da un enzima, l’RNA polimerasi. Questa trascrizione all’esterno della cellula è facilitata ed evita ogni rischio di contaminazione da un possibile agente infettivo intracellulare. Un cappuccio e una coda (poliadenosina) completano la sequenza dell’mRNA che codifica per la proteina S perché queste strutture consentono l’accesso dell’mRNA ai ribosomi, i macchinari cellulari per la produzione di proteine.

Questo mRNA viene infine incapsulato in nanoparticelle lipidiche cariche positivamente per rinforzarne la stabilità, e per facilitarne la penetrazione attraverso la membrana (caricata negativamente) delle cellule muscolari dove viene iniettato a dosi molto basse. Una volta nel citoplasma a livello dei ribosomi, l’mRNA codifica per la sintesi delle proteine ​​virali S. Queste migrano sulla superficie cellulare e vengono riconosciute dai linfociti B che producono anticorpi anti-Covid. Altri frammenti di Spike vengono digeriti dalle cellule dendritiche (conosciute come presentatori di antigeni). Queste cellule presentano questi frammenti di Spike ai linfociti T, che sono responsabili della memoria immunitaria.

Esempi da seguire

La modificazione chimica dell’mRNA è una delle chiavi per aprire la porta ai vaccini. Probabilmente sarà anche una delle chiavi per combattere alcuni tipi di cancro.

Quindi ci sono storie meravigliose di importanti scoperte scientifiche che hanno cambiato il volto del mondo. Un altro mi aveva abbagliato alcuni anni fa quando vidi il film Ice and Sky di Luc Jacquet sull’epopea di Claude Lorius (il primo francese a ricevere il premio Blue Planet). Questa è la fonte della seguente importante scoperta: il livello di CO2 è stato relativamente stabile per 800.000 anni e poi è aumentato drammaticamente dalla fine del 19° secolo, in relazione alla temperatura.

È noto dal 1896 quando Arrhenius, premio Nobel per la chimica, lo predisse mediante calcolo. Ma la dimostrazione sperimentale ha decisamente cambiato, ai massimi livelli, la nostra visione del mondo. La portata globale della COP21 di Parigi 2015 ne è un esempio recente. I rapporti dell’IPCC (Intergovernmental Panel on Climate Change) vengono letti con attenzione ogni anno da tutti i decisori politici e da molte ONG.

Se ho collegato queste due bellissime storie di Claude Lorius e Katalin Kariko, è perché entrambe portano un importante passo avanti scientifico per l’umanità e riguardano ricercatori rigorosi, umili, preoccupati del vero progresso. . Questi sono esempi per giovani, studenti, dottorandi e ricercatori. Tutti loro, senza che se ne rendano conto, si spera possano essere guidati dalla loro perseveranza e dal loro spirito scientifico a fare scoperte di vasta portata.

 

Traduzione dell’articolo ‘La merveilleuse histoire de l’ARN messager et de son pouvoir vaccinal’

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