sabato, Settembre 25

Covid-19: punti di forza, limiti, rischi… tutto sulla tecnologia dei vaccini a mRNA È evidente che gli effetti collaterali associati all'utilizzo dei vaccini mRNA sono temporanei, limitati e non riguardano tutti i pazienti vaccinati. L’analisi di François Meurens, Docente di immuno-virologia dell’Oniris (École nationale vétérinaire, agroalimentaire et de l'alimentation de Nantes-Atlantique), UMR 1300, Inrae

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MRNA: quattro lettere che hanno fatto il giro del pianeta e designano quello che si sta già rivelando un importante passo avanti nel campo della vaccinazione. Ma di cosa stiamo parlando esattamente?

Gli RNA (per Acidi Ribonucleici) sono molecole la cui struttura è simile a quella delle molecole di DNA (Acido Deossiribonucleico). Molto meno stabili di questi ultimi, il che significa che vengono distrutti più facilmente, tuttavia, le molecole di RNA svolgono molti ruoli nelle cellule. Questi variano a seconda della classe di RNA considerata: RNA transfer o RNA ribosomiale che sono coinvolti nell’assemblaggio delle proteine, RNA guida che aiutano a posizionare alcuni enzimi al posto giusto… Ancora oggi si scoprono nuove classi di RNA che possiedono diverse funzioni biologiche .

L’RNA utilizzato per la vaccinazione appartiene alla classe degli RNA messaggeri (mRNA). Queste piccole molecole sono note dagli anni ’60, quando François Jacob e Jacques Monod, due eminenti scienziati francesi, ebbero un ruolo di primo piano nella loro scoperta. Gli RNA messaggeri sono presenti fugacemente nelle nostre cellule. In un certo senso, costituiscono il ‘piano di assemblaggio’ delle proteine: nel nucleo della cellula, l’informazione corrispondente a una determinata proteina, trasportata dal DNA, viene ‘copiata’ sotto forma di una molecola di mRNA. Questo poi passa nel suo citoplasma (il suo “corpo”, lo spazio tra il suo nucleo e la sua membrana plasmatica). Sarà letto lì dai ribosomi, le unità responsabili della produzione di proteine, poi rapidamente distrutte.

Questa è la funzione dei vaccini mRNA. Il principio è infatti quello di iniettare nelle cellule del tessuto muscolare l’informazione che consente loro di produrre una proteina accuratamente selezionata e modificata dell’agente infettivo contro cui si vuole ottenere l’immunità – in questo caso la proteina Spike della SARS – CoV-2. Le cellule dell’individuo vaccinato produrranno esse stesse transitoriamente la componente virale in questione, che sarà riconosciuta come estranea all’organismo e attiverà una specifica risposta immunitaria.

È stato a lungo difficile lavorare con le molecole di RNA, a causa della loro fragilità. Ma grazie al progresso scientifico, le cose sono cambiate e ora possiamo considerare l’utilizzo degli mRNA come vaccino.

Vantaggi e svantaggi dei vaccini mRNA?

Usare l’mRNA per vaccinare ha molti vantaggi.

Innanzitutto, è un approccio ancora più sicuro ai vaccini in tutte le fasi, dal concepimento all’uso, perché nessun essere vivente viene maneggiato. Anche la produzione di vaccini mRNA è diventata ‘più semplice’ rispetto a quella di altri tipi di vaccini, siano essi vaccini vivi attenuati (basati sull’uso di agenti infettivi vivi modificati in modo che perdano la loro potenza infettiva) o vaccini inattivati ​​(che contengono agenti infettivi ‘uccisi’ o frammenti accuratamente purificati e innescati di agenti infettivi).

Infatti, la produzione di questi due tipi di vaccini contro i virus richiede molto spesso l’uso di colture cellulari o uova embrionate, in condizioni molto controllate. I vaccini MRNA aggirano questi passaggi lenti e costosi perché sono prodotti per sintesi chimica. Inoltre, a differenza dei vaccini vivi attenuati, non vi è alcun rischio di ritorno alla virulenza, poiché non contengono alcun agente infettivo ma solo le informazioni necessarie per la produzione di una proteina virale.

Oltre al fatto che i vaccini a mRNA sono relativamente facili da produrre e poco costosi, il loro adattamento ai mutamenti dei patogeni può avvenire rapidamente. Se emergono nuove varianti virali contro le quali il vaccino sarebbe meno efficace, è sufficiente (teoricamente!) modificare la sequenza dell’mRNA per abbinarla a quelle di queste nuove varianti virali per ritrovare un’efficacia ottimale.

Infine, una conseguenza della loro presentazione originale al sistema immunitario è che i vaccini a mRNA generano ampie risposte immunitarie, comprese le componenti cellulari (linfociti) e umorali (anticorpi). Tuttavia, queste ampie risposte sono più efficaci nella lotta contro i virus.

Gli svantaggi di queste molecole di mRNA sono principalmente legati alla loro stabilità piuttosto scarsa. Sono infatti molecole fragili e la loro conservazione non è sempre agevole anche se negli ultimi anni sono stati fatti dei progressi (liofilizzazione). Sia all’esterno che nelle cellule, gli mRNA scompaiono rapidamente, a causa della loro struttura molecolare…

Un altro svantaggio è che quando gli mRNA sono estranei alle nostre cellule, possono anche attivare risposte all’interferone di tipo 1 e 3 (gli interferoni sono proteine ​​prodotte in particolare in reazione alle infezioni virali). Queste risposte alla fine portano alla loro degradazione e possono ridurre l’induzione della risposta immunitaria desiderata dopo la vaccinazione. Tuttavia, l’ottimizzazione delle sequenze di mRNA secondo vari approcci consente di superare questo inconveniente.

Possono modificare i nostri genomi?

Gli mRNA dei vaccini sviluppati contro il COVID-19 non sono in alcun modo organismi geneticamente modificati (OGM) e non costituiscono un approccio di terapia genica. In effetti, sono solo piccoli pezzi di acidi nucleici ispirati ai genomi virali, che non hanno la capacità di modificare i nostri geni.

Gli mRNA rimangono nel citoplasma delle cellule e non sono destinati a raggiungere il nucleo. Per entrare in questa parte della cellula, le molecole presenti nel citoplasma devono recare una specifica ‘etichettatura’. Inoltre, le molecole di trasporto dovrebbero intervenire per portarle lì. Quello che non hanno gli mRNA dei vaccini.

E anche se questi mRNA del vaccino entrano nel nucleo, l’RNA non può integrarsi nel nostro genoma senza essere trasformato in DNA (si parla di trascrizione inversa), che richiede enzimi molto specifici, chiamati trascrittasi inversa. Questi sono più spesso virali: si trovano più in particolare nei virus della famiglia dei Retrovirus (come l’HIV, che causa l’AIDS) e negli Hepadnavirus (come il virus dell’epatite B). Nelle nostre cellule sono state identificate anche proteine ​​un po’ specifiche con attività di trascrittasi inversa, come l’eta DNA polimerasi. Tuttavia, queste proteine ​​non si trovano nel citoplasma cellulare e non sono destinate ad interagire con gli mRNA. Una modifica dei nostri genomi da parte di un mRNA è quindi più di (scienza)-fantascienza…

Inoltre, non è sufficiente che avvenga la trascrizione inversa: l’integrazione del DNA ottenuto nel genoma richiederebbe la presenza di altri enzimi chiamati integrasi. E se spingiamo la finzione fino a contemplare l’integrazione nonostante tutto, ciò non porterebbe necessariamente a effetti deleteri per la cellula ospite. Ciò richiederebbe che questo frammento si inserisca in una regione contenente un gene, ma i geni non costituiscono la maggior parte del nostro genoma. Inoltre, tale modifica non verrebbe comunque trasmessa alla prole.

Infine, vale la pena ricordare che gli mRNA del vaccino che portano alla produzione della proteina Spike modificata durante la vaccinazione sono infinitamente meno numerosi degli mRNA che producono la stessa proteina Spike durante l’infezione naturale. Quindi il rischio, se è vero, è chiaramente dalla parte dell’infezione naturale e non della vaccinazione.

Per tutte queste ragioni, i ‘rischi’ di modificare i nostri genomi con gli mRNA dei vaccini sono statisticamente quasi nulli. Corriamo un rischio molto più elevato quando prendiamo un’aspirina, la nostra auto o saliamo a bordo di un aereo… o veniamo infettati da SARS-CoV-2.

Sono stati sviluppati troppo velocemente?

Questa osservazione compare spesso nei recenti dibattiti. Ancora una volta, va ricordato che la vaccinazione con acidi nucleici, inclusi gli mRNA, ha una lunga storia (i primi tentativi di utilizzare l’mRNA per la vaccinazione risalgono ai primi anni ’90).

Sono stati pubblicati numerosi studi preclinici relative a questo approccio negli animali (roditori, suini, bovini e macachi, ecc.) e non hanno mostrato effetti collaterali importanti a breve, medio e lungo termine. Inoltre, gli studi clinici sull’uomo (fasi 1, 2 e 3) hanno mostrato un’eccellente efficacia del vaccino e nessun effetto collaterale maggiore rispetto ai vaccini convenzionali. Va notato per inciso che anche nei gruppi placebo (vale a dire in cui non è stato iniettato alcun principio attivo) si registrano effetti collaterali. Ciò significa che questi effetti collaterali sono in parte correlati all’iniezione stessa.

Ora abbiamo centinaia di milioni di persone di età superiore ai 12 anni vaccinate senza gravi effetti collaterali. I vaccini MRNA proteggono da forme cliniche gravi e riducono significativamente la trasmissione virale diminuendo il numero di giorni in cui il virus viene diffuso nelle poche persone che sono comunque infette.

Infine, in medicina veterinaria, sono disponibili da diversi anni vaccini a DNA (West-Nile Innovator® contro la malattia del West-Nile nei cavalli, Oncept Canine Melanoma® contro il melanoma orale nei cani e Clynav® contro la malattia pancreatica nel salmone) e nessun avverso maggiore sono stati riportati effetti.

E i fenomeni allergici osservati in alcuni pazienti?

Sono state riportate reazioni allergiche in alcuni pazienti dopo la vaccinazione. Le reazioni allergiche post-vaccino, sebbene rare, sono ben note. Sono legati ad alcuni componenti dei vaccini per i quali i pazienti vaccinati sarebbero stati sensibilizzati in precedenza (nella loro vita quotidiana o durante precedenti vaccinazioni comprendenti lo stesso composto).

Di fronte al rischio di allergie, non siamo tutti uguali e il nostro patrimonio genetico gioca un ruolo importante. Qualsiasi reazione allergica (ipersensibilità di tipo 1) passa attraverso una fase di sensibilizzazione all’antigene (la sostanza riconosciuta come estranea dal sistema immunitario, che innesca la reazione) – la prima volta che si incontra – poi attraverso una fase di latenza. Successivamente, quando viene confrontato di nuovo con lo stesso antigene, il corpo sviluppa la reazione allergica.

Per quanto riguarda le allergie conseguenti alla vaccinazione contro il Covid-19, queste sono state confrontate con una sostanza, il polietilenglicole, presente a basso dosaggio in una formulazione vaccinale. Questa sostanza, di uso comune, è stata identificata come allergene in rari casi e avrebbe causato un problema in persone a rischio allergico noto o non identificato. Negli Stati Uniti e in Europa, dove milioni di persone sono già state vaccinate, sono state effettivamente notate reazioni allergiche, ma rimangono rare.

In genere le persone a rischio si conoscono e per questo è consigliabile essere vigili con i vaccini mRNA, proprio come i vaccini più convenzionali, ma anche con semplici antibiotici (penicillina) o anche con i cibi più classici (arachidi, frutti di mare…).

Rapporto rischi/benefici

Il trattamento medico non è mai un atto banale e la vaccinazione non fa eccezione. Deve essere oggetto di una rigorosa analisi beneficio/rischio, per noi stessi e per la collettività, a livello nazionale e internazionale. Nel caso dell’attuale pandemia di Covid-19, è evidente che gli effetti collaterali associati all’utilizzo dei vaccini mRNA sono nella stragrande maggioranza dei casi temporanei, limitati e non riguardano tutti i pazienti vaccinati mentre i rischi sanitari, economici e sociali della crisi Covid-19 sono in primo piano e per tutta la popolazione.

L’utilizzo di queste nuove armi – seguite a ruota dai responsabili della farmacovigilanza – si sta rivelando sempre più un importante passo avanti nella lotta alle malattie infettive. E la rivoluzione potrebbe non fermarsi qui: infatti, gli mRNA potrebbero essere utilizzati anche per combattere molti tumori, malattie orfane e persino allergie!

 

 

 

 

 

Traduzione dell’articolo ‘Points forts, limites, risques… Décryptage de la technologie des vaccins à ARN’

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