giovedì, Giugno 24

Come muterà il Covid-19? Comprendere come singoli eventi rari possano alterare la traiettoria dell'intera pandemia ci mette in guardia sui pericoli di una diffusione incontrollata

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Alla fine dell’anno scorso, sono state osservate tre varianti di coronavirus distinte e in rapida diffusione nel Regno Unito, in Sudafrica e in Brasile. Più recentemente, le varianti in India, negli Stati Uniti e altrove stanno causando allarme. L’emergere di queste varianti fa presagire una lunga battaglia con la pandemia, o il virus esaurirà presto lo spazio evolutivo e si stabilirà come un patogeno endemico più benigno?

Secondo  previsioni sul decorso evolutivo del virus, e in particolare i cambiamenti nella virulenza, saranno sempre piene di incertezze. I ‘capricci’ della mutazione casuale dell’RNA, i modelli caotici di trasmissione ed espansione e le forze della selezione naturale parzialmente comprese, presentano sfide anche per l’esperto evolutivo più perspicace. Tuttavia, concetti evolutivi consolidati, combinati con una grande quantità di dati dal virus stesso, possono almeno fornire alcuni suggerimenti.

Il SARS-CoV-2, il virus che causa COVID-19, è balzato negli esseri umani da un ospite animale non identificato, e così facendo è entrato in un nuovo spazio evolutivo pieno di ostacoli, minacce, vicoli ciechi e, molto occasionalmente, opportunità. Questo spazio è difficile da immaginare e misurare.

Un punto di ingresso non sofisticato è considerare i limiti superiori alla diversità della sequenza del genoma, oi confini dello spazio mutazionale. Supponiamo che il genoma di SARS-CoV-2 sia lungo 30.000 siti, ognuno dei quali può essere occupato da una delle quattro basi (adenina, citosina, guanina e uracile). Ne consegue che ci sono più di un quintilione (quattro alla potenza 30) di sequenze genomiche possibili, più o meno equivalenti alla larghezza della Via Lattea in metri.

Ma questo limite matematico, afferma Feil, non tiene conto della biologia e come tale è del tutto inutile. Quasi nessuno di questi ipotetici genomi codificherebbe un virus in grado di infettare e replicarsi. Questo requisito fondamentale per mantenere la macchina virale in perfetta efficienza è una buona notizia. I vincoli evolutivi per mantenere la funzione virale limiteranno quanto velocemente e quanto bene il virus si adatterà.

Ci sono altre buone notizie, afferma Feil. Gran parte del commento degli esperti sulla minaccia delle mutazioni nel genoma della SARS-CoV-2 è stato relativamente ottimistico, un riflesso del fatto che la stragrande maggioranza delle mutazioni nel genoma ha poche o nessuna conseguenza funzionale. Sebbene possano esserci vasti tratti di spazio mutazionale che il virus potrebbe esplorare in teoria, quasi tutto questo spazio sarà off-limits per un virus funzionale. E gran parte del resto avrà poca rilevanza per come si comporta il virus.

Ma mentre le mutazioni sono per lo più innocue, rimangono nascoste nello spazio mutazionale profondo, come punti microscopici su punti microscopici, cambiamenti genomici molto rari che consentono al virus di innovare.

Il sequenziamento dell’intero genoma ci ha fornito un mezzo per assistere all’esplorazione di SARS-CoV-2 attraverso lo spazio mutazionale con dettagli eccellenti. Sappiamo che il genoma acquisisce in media una o due mutazioni al mese, il che, tenendo conto delle dimensioni del genoma, è circa quattro volte più lento del virus influenzale. Anche questa è stata ampiamente interpretata come una buona notizia. La logica qui è che un genoma più stabile offre meno opportunità per il virus di sfuggire ai vaccini o di tirare fuori qualche altro trucco genetico.

L’emergere della ‘variante inglese’ (nota anche come “variante Kent”, B117 o 20I / 501Y.V1) è stata notevole e che ha fatto riflettere. I dati sulla sequenza del genoma hanno rivelato che aveva raccolto 23 mutazioni (un intero anno) apparentemente tutte in una volta. La maggior parte di queste mutazioni sono di scarsa rilevanza evolutiva, ma altre sono responsabili dell’aumento del tasso di diffusione di questa variante.

Perché e come è successo? Secondo Feil, il virus muta durante la replicazione all’interno di un ospite umano. Queste mutazioni possono cambiare il modo in cui il virus interagisce con le cellule umane, compreso il sistema immunitario. La variante britannica potrebbe essere emersa nel corso di un’infezione a lungo termine in un singolo paziente immunocompromesso. Per molte settimane, il trattamento con plasma convalescente – che è carico di anticorpi – avrebbe potuto portare a una selezione naturale che individua questa variante.

Sono state osservate altre esplosioni simili di evoluzione. In Tanzania è emersa una ‘variante di interesse’ recentemente emersa che ha 34 mutazioni separate. Sono stati inoltre osservati esempi di ricombinazione, in cui diversi genomi di SARS-CoV-2 si combinano per formare un ibrido. Sebbene questi eventi possano essere rari, il loro potenziale significato evolutivo non dovrebbe essere minimizzato. Un tasso medio di mutazione relativamente lento non corrisponde automaticamente a un tasso evolutivo lento.

La scintilla per l’emergere della variante britannica è stata, sottolinea Feil, probabilmente la pressione evolutiva per proteggere il virus dagli anticorpi terapeutici (plasma convalescente). La conseguenza più ovvia di ciò è stata una maggiore propensione a diffondersi tra gli ospiti. Ciò dimostra che le stesse mutazioni possono fornire al virus più vantaggi contemporaneamente, un fenomeno noto come ‘pleitropia’.

Sebbene la mutazione stessa sia un processo cieco, la selezione naturale ha ripetutamente scelto queste stesse mutazioni. Questo è noto come ‘convergenza evolutiva’. Queste dozzine di mutazioni, in varie combinazioni, sono la caratteristica distintiva di tutte le varianti. Tutti alterano la proteina spike, la parte del virus che si lega alle cellule umane. Nonostante l’aumento del carico di lavoro e la morte derivanti da queste mutazioni, possiamo almeno trarre un freddo conforto dal fatto che il numero totale di tali mutazioni sembra essere limitato?

La risposta di Feil è ‘forse’. Ma le proprietà del virus probabilmente non sono determinate da singole mutazioni isolatamente, ma dal modo in cui interagiscono diverse mutazioni. Questa prospettiva combinatoria apre improvvisamente nuove zone di spazio mutazionale potenzialmente fruttuoso per il virus.

Comprendere come singoli eventi rari possano alterare la traiettoria dell’intera pandemia ci mette in guardia sui pericoli di una diffusione incontrollata. Le nuove varianti non rispettano i confini nazionali e, indipendentemente da quanto possa essere difficile prevedere i cambiamenti evolutivi, una cosa è chiara, dice Feil: da una prospettiva evolutiva, è imperativo mantenere il numero dei casi globali il più basso possibile.

 

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